葡萄糖是人體細胞主要的供能物質，哺乳動物細胞通過糖酵解代謝通路將1分子葡萄糖轉化為2分子丙酮酸并生成2分子ATP供細胞使用，隨后丙酮酸被轉運至線粒體，在線粒體基質中丙酮酸通過三羧酸循環(huán)以及偶聯(lián)的電子傳遞鏈轉化為二氧化碳和水，并產生大量ATP分子。此外，在胞漿中丙酮酸在乳酸脫氫酶的催化下轉化為乳酸并排除胞外。有假說認為，健康細胞依靠線粒體中的三羧酸循環(huán)途徑產生ATP為自身供能，而腫瘤細胞即使在氧氣充足的條件下仍然只使用產能效率相對較低糖酵解為自身供能，此現(xiàn)象被稱為Warburg效應。目前大量研究支持Warburg效應是導致腫瘤細胞快速增殖、轉移以及獲得耐藥性的原因之一。葡萄糖依賴膜轉運蛋白介導的跨膜擴散進入細胞，葡萄糖膜轉運蛋白家族成員數(shù)量超過10個，其中GLUT1在人體組織器官中廣泛表達，是主要的葡萄糖跨膜轉運蛋白。惡性腫瘤的有氧糖酵解異?；钴S，消耗大量的葡萄糖，保持葡萄糖的高效跨膜運輸是維持惡性腫瘤細胞快速增殖的必要條件。
蛋白S-棕櫚?；揎棸l(fā)生在半胱氨酸殘基，由棕櫚酸末端羧基與半胱氨酸的巰基連接而成，有研究表明在酵母中該反應由?；D移酶催化完成。目前已發(fā)現(xiàn)在哺乳動物細胞中表達的酰基轉移酶有23種，主要的生物學功能是調控胞內蛋白的膜定位、跨膜蛋白的胞內轉運、蛋白之間相互結合以及蛋白穩(wěn)定性。棕櫚酸作為長鏈脂肪酸具有親脂特性，能夠嵌入真核細胞的磷脂雙層膜，導致攜帶棕櫚酰化修飾的蛋白分子更容易錨定在細胞膜，該特性決定了棕櫚?；揎棇σ蕾囉谕饽ざㄎ话l(fā)揮功能的蛋白分子(如營養(yǎng)物質/代謝產物的膜轉運蛋白、生長因子受體蛋白和G蛋白偶聯(lián)受體蛋白)具有調控作用。
10月7日，中國科學院生物物理研究所研究員李新建研究團隊在Nature Communications上在線發(fā)表了題為DHHC9-mediated GLUT1 S-palmitoylation promotes glioblastoma glycolysis and tumorigenesis的研究論文。研究揭示出葡萄糖轉運蛋白GLUT1的半胱氨酸207位點攜帶棕櫚酰化修飾，將該位點(Cys207)突變?yōu)榻z氨酸能破壞GLUT1的質膜定位，說明GLUT1的質膜定位依賴于Cys207棕櫚酰化修飾。進一步的分子機制研究發(fā)現(xiàn)，DHHC9是負責GLUT1棕櫚?；揎椀孽；D移酶，敲除DHHC9能夠消除GLUT1棕櫚酰化修飾，進而破壞GLUT1的質膜定位。惡性膠質瘤依賴DHHC9介導的GLUT1棕櫚?；揎椌S持高水平的葡萄糖攝入能力、糖酵解能力、克隆形成能力以及裸鼠移植瘤的細胞增殖能力。與正常的星型膠質細胞比較，膠質瘤細胞更依賴于DHHC9介導的GLUT1棕櫚?；揎椌S持高水平的葡萄糖攝入能力，提示DHHC9-GLUT1信號軸是膠質瘤的代謝弱點，設計特異性靶向DHHC9的小分子抑制劑有望實現(xiàn)特異性靶向膠質瘤。此外，通過對膠質瘤手術切除組織標本的免疫組化染色，研究還發(fā)現(xiàn)DHHC9的蛋白表達水平與GLUT1的質膜定位呈正相關性，并且DHHC9的高表達和GLUT1的質膜定位均是膠質瘤病人的不良預后指標。
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