根據(jù)賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)新研究，一種實(shí)驗(yàn)性免疫療法可以暫時(shí)重編程患者的免疫細(xì)胞，僅通過(guò)單次注射mRNA制劑來(lái)攻擊特定目標(biāo)。圖片來(lái)源：CC0 Public Domain

科技日?qǐng)?bào)記者 張夢(mèng)然

據(jù)6日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究，美國(guó)科學(xué)家展示了一種使用mRNA制劑重新編程T細(xì)胞（一種強(qiáng)大的免疫細(xì)胞）以攻擊心臟成纖維細(xì)胞的新方法。在模擬心力衰竭的小鼠實(shí)驗(yàn)中，由重編程的T細(xì)胞引起的心臟成纖維細(xì)胞的減少導(dǎo)致纖維化的戲劇性逆轉(zhuǎn)。

心力衰竭通常是由成纖維細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的，這些成纖維細(xì)胞通過(guò)長(zhǎng)期過(guò)度產(chǎn)生使心肌變硬、損害心臟功能的纖維物質(zhì)來(lái)應(yīng)對(duì)心臟損傷和炎癥——這種情況稱為纖維化。

資深作者、賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院?jiǎn)碳{森·愛潑斯坦說(shuō)，纖維化是許多嚴(yán)重疾病的基礎(chǔ)，包括心力衰竭、肝病和腎衰竭，這項(xiàng)技術(shù)可能成為解決巨大醫(yī)療負(fù)擔(dān)的一種可擴(kuò)展且負(fù)擔(dān)得起的方式。其最顯著的進(jìn)步是能夠?yàn)樘囟ǖ呐R床應(yīng)用設(shè)計(jì)T 細(xì)胞，而無(wú)需將它們從患者體內(nèi)取出。

這項(xiàng)新技術(shù)基于嵌合抗原受體(CAR) T細(xì)胞技術(shù)，迄今為止，該技術(shù)需要采集患者的T細(xì)胞并在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)其進(jìn)行基因重編程，以識(shí)別體內(nèi)特定細(xì)胞類型的標(biāo)記物。然后，使用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)使這些專門靶向的T細(xì)胞增殖，并重新注入患者體內(nèi)以攻擊特定的細(xì)胞類型。首個(gè)CAR-T細(xì)胞療法由賓夕法尼亞大學(xué)和費(fèi)城兒童醫(yī)院研究人員開發(fā)，并于2017年獲得美國(guó)食品和藥物管理局的批準(zhǔn)，用于治療某些白血病，后來(lái)被批準(zhǔn)用于治療淋巴瘤，這些白血病源自稱為B細(xì)胞的免疫細(xì)胞。

盡管CAR-T細(xì)胞技術(shù)目前主要用于治療癌癥，并在許多其他曾無(wú)望治愈的病例中取得了顯著的結(jié)果，但其開發(fā)人員長(zhǎng)期以來(lái)一直設(shè)想將這種方法用于其他疾病。事實(shí)上，愛潑斯坦及其同事在2019年的一項(xiàng)研究中表明，標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞方法可用于攻擊心力衰竭小鼠模型中過(guò)度活躍的心臟成纖維細(xì)胞并恢復(fù)心臟功能。

然而，當(dāng)針對(duì)人類的心力衰竭或其他纖維化疾病時(shí)，這種標(biāo)準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞策略會(huì)出現(xiàn)問題。成纖維細(xì)胞在體內(nèi)具有正常且重要的功能，尤其是在傷口愈合方面。經(jīng)過(guò)基因重編程以攻擊成纖維細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞可在體內(nèi)存活數(shù)月甚至數(shù)年，一直抑制成纖維細(xì)胞數(shù)量并損害傷口愈合。

因此，在這項(xiàng)新研究中，愛潑斯坦及其同事設(shè)計(jì)了一種更臨時(shí)和可控且程序上更簡(jiǎn)單的CAR-T細(xì)胞療法。他們?cè)O(shè)計(jì)了編碼T細(xì)胞受體的mRNA，該受體靶向活化的成纖維細(xì)胞，并將mRNA封裝在微小的氣泡狀脂質(zhì)納米粒子 (LNP) 中，這些納米粒子本身被T細(xì)胞上的分子所覆蓋。該技術(shù)對(duì)于目前在全球使用的mRNA新冠疫苗也至關(guān)重要。

研究人員表示，標(biāo)準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞技術(shù)涉及在體外修飾患者的T細(xì)胞，這種技術(shù)既昂貴又難以擴(kuò)展以用于常見疾病或在不太富裕的國(guó)家使用。在體內(nèi)制造功能性 CAR-T細(xì)胞極大地?cái)U(kuò)展了mRNA/LNP平臺(tái)的前景。”

注射到小鼠體內(nèi)，封裝的mRNA分子被T細(xì)胞吸收，并作為產(chǎn)生成纖維細(xì)胞靶向受體的模板，有效地重新編程T細(xì)胞以攻擊活化的成纖維細(xì)胞。然而，這種重新編程是非常暫時(shí)的。mRNA沒有整合到T細(xì)胞DNA中，在T細(xì)胞內(nèi)僅存活幾天——之后T細(xì)胞恢復(fù)正常，不再靶向成纖維細(xì)胞。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，盡管活性持續(xù)時(shí)間很短，但在模擬心力衰竭的小鼠體內(nèi)注射mRNA成功地重新編程了大量小鼠T細(xì)胞，導(dǎo)致動(dòng)物心臟纖維化顯著減少，并恢復(fù)了大部分正常的心臟大小和功能，治療后一周沒有持續(xù)的抗成纖維細(xì)胞T細(xì)胞活性的證據(jù)。

關(guān)鍵詞： 僅需 心臟 功能